Extrait

L’objectif de cette étude et d’évaluer la sécurité d'emploi, la tolérance et la pharmacocinétique du dabrafenib administré par voie orale, chez des enfants et des adolescents ayant une tumeur solide avancée positive à la mutation V600 du gène BRAF. Cette étude comprendra deux parties : Durant la première partie, les patients recevront un traitement par dabrafenib administré par voie orale, en une seule dose au premier jour, puis deux fois par jour à partir du deuxième jour de chaque cure, jusqu’à la fin de de première partie de l’étude. Dans le cadre de cette étude, différentes doses de dabrafenib seront testées jusqu’à obtention de la dose la mieux adaptée. Durant la deuxième partie, les patients seront répartis en quatre groupes : Les patients du premier groupe ayant un gliome de bas grade avec mutation V600 du gène BRAF, les patients du deuxième groupe ayant un gliome de haut grade avec mutation V600 du gène BRAF, les patients du troisième groupe ayant une histiocytose langerhansienne avec mutation V600 du gène BRAF et les patients du quatrième groupe ayant un mélanome et un carcinome papillaire de la thyroïde avec mutation V600 du gène BRAF. Tous les patients recevront un traitement par dabrafenib administré par voie orale, à la dose la mieux tolérée, déterminée dans la première partie, en une seule dose au premier jour, puis deux fois par jour à partir du deuxième jour de chaque cure, jusqu’à rechute ou intolérance. Les patients seront revus toutes les deux semaines jusqu’à la fin de l’étude. Le bilan de suivi comprendra un examen clinique et un examen biologique (prélèvement sanguin).

Extrait Scientifique

Il s’agit d’une étude de phase 1-2a, non randomisée et multicentrique. Cette étude comprend deux parties : Partie 1 : les patients reçoivent un traitement comprenant des doses croissantes de dabrafenib PO, en une seule dose à J1 et 2 fois par jour à partir de J2, jusqu’à la fin de la première partie de l’étude. Le dabrafenib est administré selon un schéma d’escalade de doses, avec 3 paliers de doses et 3 patients par palier. Partie 2 : les patients sont répartis en 4 cohortes : - Cohorte A : patients ayant un gliome de bas grade avec mutation V600 du gène BRAF. - Cohorte B : patients ayant un gliome de haut grade avec mutation V600 du gène BRAF. - Cohorte C : patients ayant une histiocytose langerhansienne avec mutation V600 du gène BRAF. - Cohorte D : patients ayant un mélanome et un carcinome papillaire de la thyroïde avec mutation V600 du gène BRAF. Tous les patients reçoivent du dabrafenib PO à la dose maximale tolérée, déterminée dans la première partie, en une seule dose à J1 et 2 fois par jour à partir de J2, jusqu’à progression ou toxicité. Les patients sont revus tous les 15 jours jusqu’à la fin de l’étude. Le bilan de suivi comprend un examen clinique et un examen biologique (prélèvement sanguin).;

Objectif principal

Partie 1 : Déterminer la dose maximale tolérée du dabrafenib. Partie 2 : Evaluer la tolérance et la sécurité d’emploi du dabrafenib à 6 mois.;

Objectif secondaire

Evaluer la pharmacocinétique du dabrafenib et ses métabolites. Explorer l'effet de l'âge et du poids sur la pharmacocinétique du dabrafenib. Evaluer la réponse tumorale globale (critères RECISTet RANO). Evaluer la tolérance et la sécurité d’emploi du dabrafenib à long terme.

Critère d'inclusion

• Age > 1 an et ≤ 17 ans.
• Maladie récurrente, réfractaire ou progressive après au moins une thérapie standard y compris mélanome métastatique non résécable avec ou non atteinte du système nerveux central (SNC).
• Au moins une lésion évaluable.
• Tumeur positive à la mutation V600 du gène BRAF confirmée par un laboratoire approuvé par amendements relatifs à l'amélioration des laboratoires cliniques (CLIA).
• Indice de performance ≥ 50% (Karnofsky).
• Fonction hématologique : neutrophiles ≥ 1 x 109/L, hémoglobine >= 8 g/dL, plaquettes >= 75 x 109/L.
• Fonction hépatique : bilirubine totale ≤ 1,5 x LNS, transaminases
• Fonction rénale : filtration glomérulaire (EGFR) (formule de Schwartz) ≥ 90 mL/min/1,73 m2 ou créatinine sérique dans la limite normale supérieure selon l’âge et le genre.
• Fonction cardiaque : FEVG ≥ 50% ou > LNI par échocardiogramme, intervalle QT corrigé (QTc)
• Contraception efficace pour les femmes en âge de procréer.
• Pour les femmes en âge de procréer : un test de grossesse négatif est requis 7 jours avant d’initier le traitement de l’étude.
• Consentement éclairé signé par l’enfant ou par le représentant légal.

Critère de non inclusion

• Traitement préalable par dabrafenib, ou un autre inhibiteur RAF ou MAP kinases excepté traitement préalable par sorafenib.
• Chimiothérapie ou radiothérapie dans les 3 semaines, ou traitement par nitrosourées ou mitomycine C dans les 6 semaines avant le début du traitement de l'étude.
• Traitement expérimental durant les 28 jours précédents, ou dans les 5 demi-vies du produit, ou deux fois la durée de l'effet biologique du traitement, avant le début du traitement de l’étude.
• Autre maladie maligne actuelle ou préalable, excepté patients ayant reçus un traitement efficace et sont sans maladie pendant 3 ans, ou antécédent d’un cancer cutané non mélanomateux complètement reséqué ou un carcinome in situ traité avec succès, ou une leucémie lymphoïde en rémission stable.
• Traitement interdit ou produit à base de plantes requis pendant l'étude.
• Toxicités non résolues de grade 2 ou plus (selon le NCI CTCAE), d’un traitement anti-cancéreux antérieur ou d’une intervention chirurgicale majeure, à l’exception de l’alopécie et/ou de neuropathie périphérique liée à la chimiothérapie à base de platine ou de vinca-alcaloïde.
• Patients ayant une leucémie.
• Réaction allergique connue à des médicaments chimiquement proches des traitements à l’étude ou à leurs excipients, contre-indiquant la participation à l’étude.
• Greffe autologue ou allogénique de cellules souches dans les 3 mois avant l’inclusion.
• Antécédent d’infarctus du myocarde, d'angine de poitrine sévère ou instable, de maladie vasculaire périphérique ou de syndrome du QT long congénital.
• Anomalies cardiaques tels que anomalie morphologique des valves cardiaques ≥ grade 2 documentée par échocardiogramme, épaississement valvulaire modéré, arythmies connue non contrôlées à l'exception de l'arythmie sinusale, au cours des 24 dernières semaines.
• Toutes conditions médicales non contrôlées (telles que diabète sucré, hypertension, maladie du foie ou infection incontrôlée), psychologique, familial, sociologique, ou les conditions géographiques pouvant interférer avec la sécurité du patient, l’obtention du consentement éclairé ou l’observance aux procédures de l’étude.
• Maladie gastro-intestinale active ou autre condition telles que la résection de l'intestin grêle ou le gros intestin qui pourrait interférer de manière significative avec l'absorption du traitement.
• Infection connue par le virus de l'hépatite B ou C à l’exception de clairance virale d’hépatite B prouvée.
• Femmes enceintes ou en cours d’allaitement.

Liens

• Fiche de l'U.S. National Library of Medicine (NLM), sur ClinicalTrials.gov
• e-cancer.fr
• e-cancer.fr