Extrait

La leucémie myéloïde aiguë résulte des mutations acquises dans l’ADN de cellule de la moelle osseuse en développement. Cette cellule devient leucémique et se multiplie de façon incontrôlable, donnant naissance à des cellules que ne fonctionnent pas normalement. La leucémie myéloïde aiguë peut survenir à tout âge mais elle est plus susceptible de se développer chez les adultes de plus de 60 ans ; c’est le type de leucémie aiguë le plus courant chez les adultes. L’objectif de cette étude est de comparer l’efficacité du ASP2215 (gilteritinib) à une chimiothérapie de rattrapage chez des patients ayant une leucémie myéloïde aiguë avec une mutation FLT3 récurrente ou réfractaire. Les patients seront inclus dans l’étude dans la période de sélection jusqu’à deux semaines avant de commencer le traitement. Après la période de sélection, les patients seront répartis en deux groupes selon la réponse à la thérapie de première ligne et la chimiothérapie de rattrapage présélectionnée. Les patients du premier groupe recevront du gilteritinib (ASP2215) par voie orale une fois par jour. Les patients du deuxième groupe recevront une chimiothérapie de rattrapage (en injection intra-veineuse (IV) ou sous-cutanée SC) parmi du LoDAC (cytarabine à faible dose en IV ou SC), de l’azacitidine (en IV ou SC), du MEC (mitoxantrone, de l’étoposide et de la cytarabine à dose intermédiaire IV) ou du FLAG-IDA (fludarabine IV, de la cytarabine IV, du facteur stimulant les granulocytes (G-CSF) SC et de l’idarubicine IV. Les patients recevront le traitement en cures de 28 jours en continu. Après l’arrêt du traitement, les patients seront soumis à une greffe de cellules souches pré-hématopoïétiques ou une visite de fin de traitement dans les 7 jours après la fin du traitement. Les patients seront suivis pendant 30 jours pour des raisons de sécurité par contact téléphonique au moins qu’il faille répéter des évaluations pour résoudre le traitement des événements indésirables. Après ça, la suivie à long terme sera faite tous les 3 mois pendant 3 ans après la fin du traitement.

Extrait Scientifique

Il s’agit d’une étude de phase 3 randomisée, en groupes parallèles et multicentrique. Les patients sont inclus dans la période de sélection jusqu’à deux semaines avant de commencer le traitement. Une chimiothérapie de rattrapage est sélectionnée pour chaque patient parmi : * LoDAC : de la cytarabine à faible doseSC ou IV. * Azacitidine SC ou IV. * MEC : du mitoxantrone, de l’étoposide et de la cytarabine à dose intermédiaire IV. * FLAG-IDA : de la fludarabine IV, de la cytarabine IV, du facteur stimulant les granulocytes (G-CSF) SC et de l’idarubicine IV. Après la période de sélection, les patients sont randomisés en 2 bras : - Bras A : les patients reçoivent du gilteritinib (ASP2215) PO une fois par jour. - Bras B : les patients reçoivent une chimiothérapie de rattrapage parmi du LoDAC, de l’azacitidine, du MEC ou du FLAG-IDA. Les patients reçoivent le traitement en cures de 28 jours en continu. Après l’arrêt du traitement, les patients ont une greffe de cellules souches pré-hématopoïétiques ou une visite de fin de traitement dans les 7 jours après la fin du traitement. Les patients sont suivis pendant 30 jours pour des raisons de sécurité par contact téléphonique au moins qu’il faille répéter des évaluations pour le suivi du traitement des événements indésirables. Le suivi à long terme est fait tous les 3 mois pendant 3 ans après la fin du traitement.;

Objectif principal

Comparer le bénéfice clinique du ASP2215 au traitement avec la chimiothérapie de rattrapage chez des patients ayant une leucémie myéloïde aiguë avec une mutation FLT3, qui sont réfractaires ou ont rechuté après une thérapie de première ligne.;

Objectif secondaire

Déterminer l’efficacité de la thérapie par ASP2215 par le taux de rémission complète et de rémission complète avec une récupération hématologique partielle. Déterminer l’efficacité globale par la survie sans événements et le taux de rémission complète des patients traités avec ASP2215 comparé à la chimiothérapie de rattrapage. Déterminer la survie sans leucémie. Déterminer la durée dans rémission. Déterminer le taux de rémission complète à 36 mois. Déterminer le pourcentage de patients ayant eu une greffe de cellules souches hématopoïétiques. Evaluer la fatigue avec le questionnaire Brief Fatigue Inventory. Evaluer le taux de rémission complète avec guérison hématologique partielle. Evaluer le taux de transfusion à 36 mois (conversion et maintenance).

Critère d'inclusion

• Age ≥ 18 ans.
• Leucémie myéloïde aiguë primaire ou secondaire à un syndrome myélodysplasique selon la classification OMS (2008).
• Maladie réfractaire ou récurrente après une thérapie de première ligne pour une leucémie myéloïde aiguë, avec ou sans transplantation de cellules souches hématopoïétiques.
• Patient positif pour la mutation FLT3 dans la moelle osseuse ou le sang. Les patients peuvent être inclus à partir d’un test local s’ils ont les mutations FLT3 : duplication interne en tandem de FLT3, domaine tyrosine kinase FLT3 (TKD)/D835 ou FLT3- TKD/I836.
• Patient éligible pour une chimiothérapie de rattrapage présélectionnée.
• Indice de performance ≤ 2 (OMS).
• Fonction hépatique : bilirubine ≤ 1,5 x LNS, transaminases ≤ 2,5 x LNS.
• Fonction rénale : créatinine ≤ 1,5 x LNS, clairance de la créatinine > 50 mL/min (formule MDRD).
• Fonction ionique : potassium > LNI, magnésium > LNI.
• Test de grossesse négatif.
• Contraception efficace pour les patients en âge de procréer durant l’étude et au moins 6 mois après la fin du traitement.
• Patient capable d’avaler un traitement par voie orale.
• Patient qui ne participe pas à une autre étude interventionnelle pendant le traitement.
• Consentement éclairé écrit.

Critère de non inclusion

• Leucémie promyélocytaire aiguë.
• Leucémie positive pour BCR-ABL (leucémie myélogène chronique en crise blastique).
• Leucémie myéloïde aiguë secondaire à une chimiothérapie précédente pour d’autres néoplasmes (sauf des syndromes myélodysplasiques).
• Deuxième rechute hématologique ou plus ou patient qui a reçu une chimiothérapie de rattrapage pour une maladie réfractoire.
• Leucémie cliniquement active du système nerveux central.
• Réaction du greffon contre l’hôte (GVHD) active cliniquement significative ou en traitement avec des corticoïdes systémiques pour la GVHD.
• Mutation FLT3 autre que FLT3-ITD, FLT3-TKD/D835 ou FLT3-TKD/I836.
• Infection active non-contrôlée.
• Maladie hépatique active.
• Diagnostic d’un autre cancer, au moins qu’il soit en rémission depuis au moins 5 ans. Les patients traités pour un cancer de peau non-mélanome, un carcinome in situ ou une néoplasie intra-épithéliale cervicale, indépendamment de la durée de rémission de la maladie, sont éligibles pour cette étude si le traitement définitif pour cette condition est complété. Les patients ayant un cancer de la prostate circonscrit à l’organe sans évidences de récurrence ou progression de la maladie sont éligibles si la thérapie hormonale a été initiée ou la tumeur a été éliminée chirurgicalement ou traitée avec une radiothérapie définitive.
• Anormalité significative du profil de coagulation, comme une coagulation intravasculaire disséminée.
• Insuffisance cardiaque NYHA de classe 3 ou 4 ou avec un antécédent d’insuffisance cardiaque NHYA de classe 3 ou 4, au moins qu’un ECG de sélection soit fait dans les 3 mois avant l’inclusion pour vérifier que le patient a une fraction d’éjection ventriculaire ≥ 45%.
• Intervalle Q-T corrigé par la formule de Fridericia > 450 ms pendant la phase de sélection de l’étude.
• Syndrome de QT long pendant la phase de sélection de l’étude.
• Traitement avec ASP2215 ou d’autres inhibiteurs de FLT3 (sauf le sorafénib et le midostaurine utilisés dans le régime de thérapie de première ligne faisant partie de l’induction, la consolidation et/ou la maintenance).
• Chirurgie majeure dans les 4 semaines avant le début du traitement.
• Radiothérapie dans les 4 semaines avant le début du traitement.
• Traitement concomitant avec des médicaments inducteurs du cytochrome P450 (CYP)3A.
• Traitement concomitant avec des inhibiteurs forts ou des inducteurs de la glycoprotéine P (P-gp) sauf des médicaments considérés absolument essentiels pour soigner le patient.
• Traitement concomitant avec des médicaments ciblant le récepteur 1 de la sérotonine 5-hydroxytryptamine (5HT1R) ou le récepteur 2B 5-hydroxytryptamine (5HT2BR) ou le récepteur sigma non-spécifique sauf des médicaments considérés absolument essentiels pour soigner le patient.
• Sérologie VIH, VHB ou VHC positive.
• Patient avec des conditions qui ne lui permettent pas de participer à l’étude.
• Femme enceinte ou en cours d’allaitement.

Liens

• e-cancer.fr
• Fiche de l'U.S. National Library of Medicine (NLM), sur ClinicalTrials.gov