TAKTIC : Essai de phase 1b-2 évaluant l’efficacité et la tolérance du LY2780301 associé à du paclitaxel, chez des patientes ayant un cancer du sein HER2- localement avancé ou métastatique, avec ou san...

Update Il y a 4 ans
Reference: RECF2241

TAKTIC : Essai de phase 1b-2 évaluant l’efficacité et la tolérance du LY2780301 associé à du paclitaxel, chez des patientes ayant un cancer du sein HER2- localement avancé ou métastatique, avec ou sans activation de la voie PI3K/AKT et/ou de la protéine S6.

Woman Man | 18 years and more

Extract

L’objectif de cet essai est d’évaluer l’efficacité et la tolérance du LY2780301 associé à du paclitaxel, chez des patientes ayant un cancer du sein HER2- localement avancé ou métastatique. Dans une première partie, les patientes recevront des comprimés de LY2780301, une fois par jour et des perfusions de paclitaxel, une fois par semaine. Ces traitements seront répétés toutes les trois semaines, jusqu’à la rechute ou apparition d’une intolérance. Plusieurs doses de ces traitements seront testées pour déterminer les doses les plus adaptées. Dans une deuxième partie, les patientes recevront du paclitaxel et du LY2780301, selon les mêmes modalités, aux doses déterminées lors de la première partie. Les patientes seront suivies régulièrement au cours de cet essai. Ces visites de suivi comprendront notamment des examens cliniques et biologiques ainsi que des scanners. Des prélèvements sanguins et de tumeur seront également réalisés.


Scientific Abstract

Il s’agit d’un essai de phase 1b-2, non randomisé et multicentrique. Phase 1b : Les patientes reçoivent du LY2780301 PO, une fois par jour et du paclitaxel IV, une fois par semaine, selon un schéma d’escalade de dose. Ces traitements sont répétés tous les 21 jours, jusqu’à progression ou toxicité inacceptable. Phase 2 : Les patientes reçoivent du paclitaxel et du LY2780301, aux doses déterminées au cours de la phase 1b, selon les mêmes modalités. Les patientes sont suivies régulièrement au cours de cet essai, notamment toutes les semaines lors de l’administration du paclitaxel. Ces visites de suivi comprendront notamment des examens cliniques et biologiques ainsi que des scanners. Des prélèvements tumoraux et sanguins sont réalisés pour les études de pharmacocinétique et des biomarqueurs.;


Primary objective

Phase Ib : Déterminer la dose recommandée pour la phase II (RP2D) de LY2780301 administré en association avec le paclitaxel. Phase II : Estimer l’efficacité de cette association à la dose retenue en phase I.;


Secondary objective

Evaluer la tolérance et la sécurité de l’association. Estimer le bénéfice clinique et la durée de la réponse de l’association. Estimer la survie sans progression (SSP). Déterminer la pharmacocinétique du LY2780301 et du paclitaxel. OBJECTIFS EXPLORATOIRES Identifier de potentiels biomarqueurs tissulaires associés à l’activité pharmacodynamique et prédictifs de l’efficacité thérapeutique. Phase II : Evaluer le TEP-scan à l’inclusion et après traitement (C1J22) comme facteur prédictif de l’efficacité.


Inclusion criteria

  • Age ≥ 18 ans.
  • Cancer du sein confirmé histologiquement, inopérable, localement avancé ou métastatique.
  • Biopsie de la tumeur de tissu métastatique ou localement avancé contenant plus de 50 % de cellules tumorales selon l’anatomo-pathologiste local et disponible pour les analyses de la voie d’activation (1 bloc de paraffine ou au moins 20 lames non colorées).
  • Statut des récepteurs hormonaux connu (ER/PR), positif et/ou négatif.
  • Maladie HER2-négative : IHC 0, 1+ ou 2+ et/ou hybridation in situ négative (FISH, CISH, SISH).
  • Phase Ib : maladie mesurable ou non mesurable (RECIST 1.1).
  • Phase II : maladie mesurable (RECIST 1.1).
  • Espérance de vie > 3 mois.
  • Indice de performance ≤ 1 (OMS) pour la phase Ib ou
  • Données hématologiques : polynucléaires neutrophiles ≥ 1,5 x 109/L, plaquettes ≤ 100 x 109/L, hémoglobine ≤ 9 g/dL, INR ≤ 1,5.
  • Fonction rénale : créatinine ≤ 1,5 x LNS et/ou clairance de la créatinine > 45 mL/min.
  • Tests biologiques hépatiques : transaminases dans les limites de la normale (phase Ib),
  • Glycémie à jeun (FPG) ≤ 6,7 mmol/L.
  • Potassium et calcium (corrigé pour l’albumine) dans les limites de la normale, ou correction en cours.
  • Test de grossesse négatif pour les femmes et contraception efficace pour les hommes et les femmes en âge de procréer.
  • Consentement éclairé signé.

Non-Inclusion Criteria

  • Métastases osseuses.
  • Métastases symptomatiques du système nerveux central. La patient doit avoir terminé tout traitement local préalable pour ces métastases au moins 15 jours avant le début du traitement de l’étude (incluant radiothérapie et/ou chirurgie) et doit avoir terminé un traitement par corticostéroïdes.
  • Tout autre cancer concomitant ou dans les 3 ans précédents l’inclusion, excepté un carcinome basal ou squameux correctement traité, un cancer de la peau (sauf un mélanome) ou un cancer du col de l’utérus réséqué de façon curative.
  • Traitement antérieur par inhibiteur d’AKT ou PI3K.
  • Traitement cytotoxique antérieur pour maladie métastatique ou localement avancée inopérable (phase II). Un traitement adjuvant/néoadjuvant sera compté comme ligne de traitement antérieur pour maladie métastatique/récurrente si le patient a une progression/rechute dans les 6 mois après un arrêt du traitement (12 mois pour un traitement à base de taxane). Un traitement hormonal antérieur pour maladie métastatique ou localement avancée est autorisé.
  • Radiothérapie large datant de moins de 4 semaines ou irradiation limitée palliative datant de moins de 2 semaines avant le début du traitement à l’étude.
  • Chimiothérapie ou thérapie ciblée datant de moins de 4 semaines (6 semaines pour nitrosourée, anticorps ou mitomycine-C et 3 semaines pour une chimiothérapie hebdomadaire) avant le début du traitement à l’étude ou effet secondaire persistant pour ces traitements.
  • Traitement par une petite molécule, excepté les anticorps monoclonaux, de façon continue ou intermittente ≤ 5 demi-vies effectives avant le début du traitement à l’étude ou effet secondaire persistant pour ce traitement.
  • Traitement par un médicament connu pour être un substrat de l’isoenzyme CYP3A4.
  • Tout autre traitement expérimental.
  • Intervention chirurgicale lourde datant de moins de 28 jours avant le début du traitement à l’étude ou effet secondaire persistant pour ce traitement.
  • Hypersensibilité connue au paclitaxel ou à d’autres produits contenant du Cremophor.
  • Contre-indication à l’utilisation des prémédications standards au paclitaxel comme les corticostéroïdes.
  • Toute neuropathie périphérique de grade ≥ 2 (CTCAE).
  • Diarrhée ≥ grade 2 (CTCAE).
  • Pathologie cardiaque active, telle qu’une FEVG 480 msec sur l’ECG du screening (formule de Bazett), une angine de poitrine nécessitant un traitement anti-angineux, une arythmie ventriculaire (excepté des contractions ventriculaires prématurées bénignes), une arythmie supraventriculaire et nodale nécessitant un pacemaker ou non contrôlée sous traitement, une anomalie de la conduction nécessitant un pacemaker, une maladie valvulaire avec atteinte documentée de la fonction cardiaque ou une péricardite symptomatique.
  • Antécédent de dysfonctionnement cardiaque, tel qu’un infarctus du myocarde dans les 6 derniers mois, un antécédent documenté d’insuffisance cardiaque congestive (classification III ou IV - NYHA), une cardiomyopathie documentée ou tout autre pathologie cardiaque cliniquement significative telle qu’une hypertension non contrôlée (recommandations WHO-ISH).
  • Traitement présentant un risque connu de prolongation de l’intervalle QT ou induisant des torsades de pointes et ne pouvant pas être interrompu ou remplacé par un autre traitement avant le début du traitement de l’étude.
  • Diabète mal contrôlé (HbA1c > 8 %).
  • Toute autre pathologie concomitante sévère et/ou non contrôlée, telle qu’une infection active ou non contrôlée, une pancréatite chronique ou une hépatite chronique active, qui pourrait engendrer des risques inacceptables pour la sécurité ou compromettre la compliance au protocole.
  • Maladie ou trouble de la fonction gastro-intestinale qui pourrait significativement altérer l’absorption du LY2780301, telle qu’une pathologie ulcérative, des nausées non contrôlées, des vomissements, une diarrhée, un syndrome de malabsorption ou une résection de l’intestin grêle.
  • Sérologie VIH positive.
  • Incapacité à avaler ou garder un traitement par voie orale.
  • Femme enceinte ou allaitant.