Extrait

La polycythémie vrai est un cancer hématologique rare qui entraine une production excessive de globules rouges, et parfois en contrepartie la réduction du nombre de plaquettes et globules blanc. Cette maladie augmente le risque de caillots veineux et d’infarctus. Elle progresse lentement, mais après plusieurs années elle peut se transformer en cancer plus grave comme la leucémie et la myélofibrose. De plus, elle entraine de nombreux symptômes (fatigue, prurit, fièvre, douleur osseuse, difficulté à se concentrer) qui peuvent nuire à la qualité de vie. Le ruxolitinib est actuellement le traitement de référence de cette pathologie. Pour réduire le risque de caillots, la majorité des patients reçoivent également de l’aspirine. Le traitement standard inclut aussi la phlébotomie, une procédure semblable à un don de sang, pour contrôler le nombre de globules rouge. Le KRT-232 permet d’empêcher la multiplication et la survie des cellules cancéreuses et pourrait être une alternative au ruxolitinib, avec un mécanisme d’action différent. L’objectif de cette étude est de comparer l’efficacité, la sécurité et la pharmacocinétique du KRT-232 par rapport au ruxolitinib chez des patients ayant une polycythémie vraie phlébotomie dépendante. L’étude comprendra 2 étapes. Lors de la 1ère étape, les patients seront répartis de façon aléatoire en 3 groupes. Les patients du 1er et du 2ème groupe recevront du KRT-232 une fois par jour pendant la première semaine d’une cure 4 semaines. La dose sera régulièrement augmentée par groupe de patient afin de déterminer la dose la mieux adaptée à administrer lors de la 2e étape. Le traitement sera répété en l’absence de progression de la maladie ou d’intolérance au traitement. Les patients du 3ème groupe recevront du KRT-232 une fois par jour pendant la première semaine de chaque cure de 4 semaines. Le traitement sera répété en l’absence de progression de la maladie ou d’intolérance au traitement. Lors de la 2ème étape, les patients seront répartis de façon aléatoire en 2 groupes. Les patients du 1er groupe recevront du KRT-232 à la dose et à la posologie recommandées établies lors de l’étape 1. Le traitement sera répété en l’absence de progression de la maladie ou d’intolérance au traitement. Les patients du 2ème groupe recevront du ruxolitinib à la posologie approuvée. Le traitement sera répété en l’absence de progression de la maladie ou d’intolérance au traitement. Les patients seront suivis pendant une durée maximale de 4 ans.

Extrait Scientifique

Il s’agit d’une étude de phase 2a-2b, randomisée, séquentielle, en groupes parallèles et multicentrique. L’étude se déroule en 2 étapes. 1 - Étape 1 (escalade de dose) : les patients sont randomisés en 3 bras. - Bras A et B : les patients reçoivent du KRT-232 PO selon un schéma d’escalade de dose une fois par jour de J1 à J7 de chaque cure de 21 jours. Le traitement est répété en l’absence de progression de la maladie ou de toxicités. - Bras C : les patients reçoivent du KRT-232 PO une fois par jour de J1 à J7 de chaque cure de 28 jours. Le traitement est répété en l’absence de progression de la maladie ou de toxicités. 2 - Étape 2 (expansion de cohortes) : les patients sont randomisés en 2 bras. - Bras A : les patients reçoivent du KRT-232 PO à la dose et à la posologie recommandées, établies lors de l’étape 1. Le traitement est répété en l’absence de progression de la maladie ou de toxicités. - Bras B : les patients reçoivent du ruxolitinib à la posologie approuvée. Le traitement est répété en l’absence de progression de la maladie ou de toxicités Les patients sont suivis pendant une durée maximale de 4 ans.;

Objectif principal

Évaluer la proportion de patients avec une splénomégalie ayant obtenu une réponse à la 32e semaine. La réponse est définie par l’absence d'éligibilité à la phlébotomie à partir de la visite de la semaine 8 jusqu'à la semaine 32, pas plus d'une éligibilité à la phlébotomie post-randomisation et avant la visite de la semaine 8 et une réduction du volume de la rate évaluée par IRM (ou scanner) ≥ 35% par rapport aux valeurs initiales à la 32e semaine.;

Objectif secondaire

Évaluer la durée de la réponse après avoir atteint à la fois l'absence d'éligibilité à la phlébotomie et la réduction du volume de la rate (chez les patients ayant une splénomégalie). Évaluer la durée de la réponse après l'indépendance de la phlébotomie. Évaluer le changement par rapport au départ du résultat rapporté par le patient EORTC-QLQ-C30.

Critère d'inclusion

• Âge ≥ 18 ans.
• Diagnostic confirmé de polycythemia vera (OMS 2016).
• Indice de performance ≤ 2 (OMS).
• Fonction cardiaque : Allongement de l'intervalle QTc ≤ 1.
• Patient affilié ou bénéficiaire d’un régime de sécurité sociale.
• Consentement éclairé signé.
• ETAPE 1 : Les patients avec et sans splénomégalie sont éligibles. Les patients doivent être résistants ou intolérants à l'hydroxyurée ou avoir subi un traitement par de l’interféron.

Critère de non inclusion

• Diagnostic de la myélofibrose post-polycythemia vera.
• Thrombose cliniquement significative dans les 3 mois précédant le screening.
• Traitement antérieur par des inhibiteurs de MDM2, des thérapies ciblées contre p53, HDAC, ou des inhibiteurs de BCL 2.
• Irradiation splénique dans les 3 mois précédant la première dose du traitement à l'étude.
• Femme enceinte ou en cours d’allaitement.
• ETAPE 2 : Traitement antérieur par un inhibiteur de JAK.

Liens

• e-cancer.fr
• Fiche de l'U.S. National Library of Medicine (NLM), sur ClinicalTrials.gov