Extrait

Le cancer du sein est le cancer le plus fréquent chez la femme. Les cellules initialement localisées peuvent se propager dans d’autres parties du corps et former des « métastases ». Certaines cellules tumorales possèdent la protéine HER2 qui est une protéine présente à la surface, l’aidant à grandir et se développer. Il existe des stratégies thérapeutiques qui visent à cibler cette protéine ; si elle est absente de la cellule tumorale, il faudra envisager d’autres traitements. Chaque traitement est adapté à une personne en fonction du type de cancer, des caractéristiques de la maladie et de la patiente elle-même. La capécitabine est un médicament anticancéreux qui a obtenu son autorisation de mise sur le marché (AMM) et vise à tuer les cellules cancéreuses en empêchant leur croissance. Le ribociclib, lui, a obtenu son AMM très récemment. L’objectif de cette étude est d’évaluer l’association de la capécitabine et du ribociclib chez des patientes ayant un cancer du sein localement avancé ou métastatique, sans protéine HER2 et qui ont déjà été traitées par des médicaments de chimiothérapie. L’étude sera réalisée en 2 étapes : - Lors de la première étape, les patientes recevront du ribociclib et de la capécitabine par voie orale tous les jours pendant 2 semaines suivies d’une semaine sans médicament. Le ribociclib sera administré seul pendant 8 jours avant de débuter la capécitabine de manière. - Lors de la deuxième étape, les patientes recevront le même schéma thérapeutique que lors de la première étape, à la dose déterminée jusqu’à progression de la maladie ou intolérance. Le traitement par capécitabine ou ribociclib seul pourra être poursuivi en cas d’interruption momentanée ou définitive de l’un de ces 2 médicaments. Les patientes seront suivies toutes les 6 semaines et seront surveillées en continue pour évaluer la sécurité. Une recherche exploratoire supplémentaire sera effectuée, une biopsie de la tumeur sera pratiquée avant le traitement s’il n’existe pas d’échantillon déjà disponible et des prélèvements sanguins seront collectés.

Extrait Scientifique

Il s’agit d’une étude de phase 1, multicentrique. L’étude est réalisée en 2 étapes : - La première étape consiste en une escalade de dose avec un schéma d’escalade 3+3. Les patientes reçoivent du ribociclib et de la capécitabine PO quotidiennement pendant 2 semaines sur 3 semaines de cure. Le ribociclib est administré seul pendant 8 jours avant de débuter la capécitabine de manière à atteindre le plateau de concentration. - La deuxième étape consiste en une cohorte d’expansion. Les patientes reçoivent le même schéma thérapeutique que lors de la première étape à la dose déterminée jusqu’à progression de la maladie ou survenue de toxicité inacceptable. Le traitement par capécitabine ou ribociclib seul peut être poursuivi en cas d’interruption momentanée ou définitive de l’un de ces 2 médicaments. Les patientes sont suivies toutes les 6 semaines et sont surveillées continuellement pour la sécurité. Une recherche translationnelle est effectuée, une biopsie tumorale est pratiquée en baseline si pas d’échantillon archivé disponible et des prélèvements sanguins sont collectés.;

Objectif principal

Déterminer la dose maximale tolérée (MTD) et la dose recommandée pour la phase 2 (RP2D) de la combinaison du ribociclib avec la capécitabine.;

Objectif secondaire

Evaluer le profil de sécurité de la combinaison ribociclib et capécitabine. Déterminer la pharmacocinétique de la combinaison ribociclib et capécitabine. Evaluer l’activité antitumorale de l’association. Evaluer la sécurité, la tolérance et l’activité antitumorale de la combinaison ribociclib et capécitabine dans 2 cohortes d’expansion de 14 patients chacune (14 HR positives + 14 HR négatives) traitées à la RP2D. Evaluer l’activité antitumorale de l’association en fonction du statut Rb.

Critère d'inclusion

• Femme d’âge ≥ 18 ans.
• Cancer du sein avancé histologiquement prouvé (métastatique ou localement avancé), en progression éligible à un traitement par capécitabine : après rechute aux taxanes (en néoadjuvant, adjuvant ou en situation métastatique) et échec à un traitement préalable à base d’anthracyclines (sauf en cas de contre-indication) ; maladie mesurable (critères RECIST v1.1).
• Echantillon représentatif de la tumeur disponible ; une tumeur archivée est éligible (biopsie tumorale réalisée en cas d’indisponibilité).
• Sevrage thérapeutique de 28 jours (6 semaines pour nitrosurée, mitomycine C) entre la dernière administration de chimiothérapie et l’inclusion.
• Espérance de vie ≥ 3 mois.
• Indice de performance ≤ 1 (OMS).
• Fonction hématologique : hémoglobine ≥ 9 g/dL, polynucléaires neutrophiles ≥ 1,5 x 109/L, plaquettes ≥ 100 x 109/L, INR ≤ 1,5.
• Fonction hépatique : bilirubine totale ≤ LNS ou bilirubine totale ≤ 3 x LNS ou bilirubine directe ≤ 1,5 x LNS en cas de syndrome de Gilbert documenté, transaminases ≤ 2,5 x LNS indépendamment de la présence de métastases hépatiques.
• Fonction rénale : créatinine ≤ 1,5 x mg/dL ou clairance de la créatinine ≥ 50 mL/min.
• Fonction métabolique : potassium, calcium, magnésium, sodium et phosphore dans les limites normales ou corrigés par une supplémentation pour revenir aux limites normales avant la première administration du traitement à l’étude.
• Fonction cardiaque : intervalle QTcF 50%, pression artérielle systolique > 90 mmHg et
• Méthode de contraception efficace pour les patientes en âge de procréer pendant toute la durée de l’étude et jusqu’à 3 semaines après l’arrêt du traitement.
• Test de grossesse négatif (hCG
• Patiente affiliée à un régime de sécurité sociale.
• Consentement éclairé signé.

Critère de non inclusion

• Tumeur surexprimant HER2 sur des échantillons du primitif et/ou de la maladie secondaire.
• Autre cancer actuel ou dans les 3 ans avant l’inclusion, à l’exception des carcinomes cutanés non mélanomateux, épidermoïdes ou basocellulaires correctement traités, ou du cancer du col réséqué de manière curative.
• Atteinte du système nerveux central (CNS) sauf si elle remplit l’ensemble des critères suivants : à distance d’au moins 4 semaines de la fin de la précédente thérapie (incluant la radiothérapie et/ou une chirurgie) par rapport au début du traitement de l’étude, tumeur CNS stable cliniquement au moment de la sélection de la patiente et ne recevant pas de stéroïdes et/ou de traitement antiépileptique inducteur d’enzyme pour les métastases cérébrales.
• Détérioration de la fonction gastro-intestinale (GI) ou une maladie GI qui pourrait significativement altérer l’absorption des médicaments à l’étude (par exemple, maladies ulcéreuses, nausées non contrôlées, vomissements, diarrhées, syndrome de malabsorption ou résection de l’intestin grêle) ; incapacité à avaler des comprimés et des gélules.
• Maladie cardiaque non contrôlée, cliniquement significative, et/ou repolarisation cardiaque anormale tels que : antécédent de syndrome coronarien aigu (incluant l’infarctus du myocarde, l’angor instable, le pontage coronarien, l’angioplastie coronarienne, ou la pose de stent) ou de péricardite symptomatique dans les 12 mois précédant la sélection, antécédent d’insuffisance cardiaque congestive (classe III ou IV NYHA), cardiomyopathie documentée, arythmie cardiaque cliniquement significative (tachycardie), bloc de branche gauche, bloc AV de haut grade (bloc bi faisceaux, type II selon Mobitz et bloc AV de troisième degré), syndrome du QT long ou histoire familiale de mort subite idiopathique ou de syndrome de QT long congénital, ou toute autre pathologie suivante, facteurs de risque de torsades de pointe incluant l’hypokaliémie non corrigée, antécédents d’insuffisance cardiaque, ou antécédents cliniquement significatif/ bradycardie symptomatique, traitements concomitants connus pour leur risque de prolongation de l’intervalle du QT et/ou connus pour induire des torsades de pointes et qui ne peuvent pas être interrompus (5 demies-vies ou 7 jours avant le début du traitement à l’étude) ou remplacés par un traitement alternatif.
• Condition médicale en cours non contrôlée et/ou sévère qui pourrait représenter un risque sécuritaire inacceptable, contre-indiquer la participation à l’étude, ou compromettre la bonne adhésion au protocole (comme par exemple une hypertension non contrôlée, un diabète non contrôlé, une maladie pulmonaire cliniquement significative, des troubles neurologiques significatifs, une pancréatite chronique, une hépatite chronique active, une infection fongique, virale ou bactérienne active non traitée ou non contrôlée, etc.).
• Déficience en dihydropyrimidine déshydrogénase (DPD).
• Non récupération de toutes les toxicités reliées aux traitements anticancéreux antérieurs à un grade
• Score de Child-Pugh B ou C.
• Hypersensibilité connue au 5-FU ou à l’un des excipients du ribociclib ou de la capécitabine.
• Radiothérapie moins de 4 semaines (ou moins de 2 semaines pour la radiothérapie palliative à champ limité) avant d’initier le traitement à l’étude et/ou chez qui ≥ 25% de la moelle osseuse a été irradiée.
• Chirurgie majeure dans les 14 jours avant d’initier le traitement à l’étude ou non résolution des effets secondaires majeurs (la biopsie n’est pas considérée comme une chirurgie majeure).
• Traitement préalable par un inhibiteur de CDK ou par capécitabine.
• Traitement en cours ou ne pouvant être arrêté dans la semaine qui précède l’initiation du traitement par : inducteurs, inhibiteurs du CYP3A4/5 incluant le pamplemousse et ses hybrides, les pomelos, le carambole, les oranges amères ; médicaments avec un index thérapeutique étroit et qui sont métabolisés de manière prédominante par le CYP3A4/5 ; préparations ou médicaments à base de plantes, suppléments alimentaires.
• Traitement par corticostéroïdes systémiques moins de 2 semaines avant de débuter les traitements de l’étude, ou n’ayant pas récupéré totalement des effets secondaires de tels traitements. L’usage suivant des corticostéroïdes est autorisé : doses uniques, applications topiques (par exemple pour une éruption cutanée), sprays inhalateurs (par exemple pour des maladies obstructives des voies respiratoires), collyres ou injections locales (par exemple intra-articulaires) ou par sorivudine ou brivudine dans les 4 semaines avant de débuter la capécitabine.
• Traitement par warfarine ou tout dérivé anti-coagulant de coumarine pour traitement, prophylaxie ou toute autre indication (thérapie par héparine, héparine de bas poids moléculaire ou fondaparinux autorisée).
• Participation à une autre étude clinique dans les 30 jours avant l’inclusion ou dans l’intervalle des 5 demi-vies du produit à l’étude, selon le délai le plus long.
• Antécédents de non-compliance aux procédures médicales.
• Toute condition qui rendrait non souhaitable la participation de la patiente à l’étude ou compromettrait le respect des exigences du protocole.
• Sérologie VIH positive (le test n’est pas obligatoire).
• Patiente privée de liberté ou sous mesure de protection juridique.
• Femme enceinte ou en cours d’allaitement.

Liens

• e-cancer.fr
• Fiche de l'U.S. National Library of Medicine (NLM), sur ClinicalTrials.gov
• Fichier de suivi des essais CLIP2.