Extrait

Les tumeurs solides peuvent se développer dans n’importe quel tissu : peau, muqueuses, os, organes, etc. Ce sont les plus fréquents puisqu’ils représentent 90% des cancers humains. On distingue 2 types de tumeurs : les carcinomes qui sont issus de cellules épithéliales (peau, muqueuses, glandes) (exemple : cancer du sein) et les sarcomes, moins fréquents, sont issus de cellules des tissus conjonctifs (exemple : cancer de l’os). Le REGN2810 est un anticorps humain dirigé contre le récepteur PD-1 des lymphocytes T et bloque l’inhibition des lymphocytes T médiée par la liaison entre le récepteur PD-1 et sa protéine. Une hypothèse thérapeutique suggère que l’inhibition du facteur TGFβ pourrait augmenter l’efficacité des thérapies à base d’anticorps anti-PD-1 d’où l’intérêt d’associer le REGN2810 au SAR439459. En effet, le SAR439459 est un anticorps monoclonal humain anti-TGFβ, il neutralise toutes les formes de ce facteur. L’objectif de cette étude est d’évaluer la tolérance, la pharmacocinétique, la pharmacodynamique et l’activité antitumorale du SAR439459 en monothérapie et associé avec du REGN2810 chez des patients ayant une tumeur solide avancée ou un mélanome après échec d’un traitement par anticorps anti-PD1 ou anti-PDL1. L’étude se déroulera en 2 parties. Durant la 1re partie, les patients seront répartis façon aléatoire en 2 groupes. Les patients du 1e groupe recevront du SAR439459. La dose de SAR439459 sera régulièrement augmentée par groupe de patient, afin de déterminer la dose la mieux adaptée à administrer lors de la 2e partie. Le traitement sera répété toutes les 2 semaines en l’absence de progression de la maladie ou d’intolérance au traitement. Les patients du 2e groupe recevront du SAR439459 associé à du REGN2810. La dose de SAR439459 sera régulièrement augmentée par groupe de patient afin de déterminer la dose la mieux adaptée à administrer lors de la 2e partie. Le traitement sera répété toutes les 2 semaines en l’absence de progression de la maladie ou d’intolérance au traitement. Durant la 2e partie, les patients seront répartis de façon aléatoire en 2 groupes. Les patients du 1re groupe recevront du SAR439459 à la dose la mieux adaptée déterminée lors de la 1re partie. Le traitement sera répété toutes les 2 semaines en l’absence de progression de la maladie ou d’intolérance au traitement. Les patients du 2e groupe recevront du SAR439459 associé à du REGN2810 à la dose la mieux adaptée déterminée lors de la 1re partie. Le traitement sera répété toutes les 2 semaines en l’absence de progression de la maladie ou d’intolérance au traitement. Les patients seront revus 1 mois, puis 3 mois après la fin du traitement de l’étude. Les patients seront suivis tous les 3 mois pendant une durée maximale de 36 mois après le début de l’étude.

Extrait Scientifique

Il s’agit d’une étude de phase 1-1b, randomisée, en groupes parallèles et multicentrique. L’étude se déroule en 2 parties. Partie 1 (escalade de dose) : les patients sont randomisés en 2 bras. - Bras 1a : les patients reçoivent du SAR439459 IV, toutes les 2 semaines selon un schéma d’escalade de dose. Le traitement est répété en l’absence de progression de la maladie ou de toxicités. - Bras 1b : les patients reçoivent du SAR439459 IV associé à du REGN2810, toutes les 2 semaines selon un schéma d’escalade de dose. Le traitement est répété en l’absence de progression de la maladie ou de toxicités. Partie 2 (extension de cohorte) : les patients sont randomisés en 2 bras. - Bras 2a : les patients reçoivent du SAR439459 IV, à la dose recommandée établie lors de la partie 1. Le traitement est répété toutes les 2 semaines en l’absence de progression de la maladie ou de toxicités. - Bras 2b : les patients reçoivent du SAR439459 IV à la dose recommandée établie lors de la partie 1, associé à du REGN2810. Le traitement est répété toutes les 2 semaines en l’absence de progression de la maladie ou de toxicités. Les patients sont revus 30 jours, puis 3 mois après la fin du traitement de l’étude. Les patients sont suivis tous les 3 mois pendant une durée maximale de 36 mois après le début de l’étude.;

Objectif principal

Partie 1a : évaluer la dose maximale tolérée et/ou la dose maximale administrée de SAR439459 en monothérapie. Partie 1b : évaluer la dose maximale tolérée et/ou la dose maximale administrée de SAR439459 associé à du REGN2810. Partie 2a : évaluer la dose optimale de SAR439459 en monothérapie. Partie 2b : évaluer le taux de réponse objective du SAR439459 associé à du REGN2810.;

Objectif secondaire

POUR LA PARTIE 1 : Caractériser le profil global de sécurité et de tolérance du SAR439459 en monothérapie et associé à du REGN2810. Identifier la dose préliminaire recommandée pour la phase 2 de SAR439459 en monothérapie et associé à du. REGN2810. Évaluer le bénéfice clinique préliminaire selon les critères RECIST v1.1 et iRECIST du SAR439459 en monothérapie et en association avec du REGN2810. POUR LA PARTIE 2 : Déterminer la survie sans progression, le délai jusqu’à progression, la réponse objective selon les critères iRECIST et la tolérance du SAR439459 en monothérapie et associé à du REGN2810. REGN2810. Confirmer la dose optimale de SAR439459 administré en association avec le REGN2810 (Partie 2B Évaluer les effets pharmacodynamiques immunomodulateurs du SAR439459, seul ou associé à du REGN2810., et les corréler avec les paramètres cliniques. POUR LES PARTIES 1 et 2 : Caractériser le profil pharmacocinétique du SAR439459 en monothérapie et associé à du REGN2810. Évaluer l’immunogénicité du SAR439459 en monothérapie et associé à du REGN2810 . Évaluer les effets pharmacodynamiques du SAR439459. Évaluer la relation de la pharmacocinétique avec la pharmacodynamique et/ou les critères d’évaluation de l’efficacité du SAR439459, seul ou et associé à du REGN2810.

Critère d'inclusion

• Âge ≥ 18 ans.
• Pour la partie 1 : Tumeur solide confirmée histologiquement, métastatique ou avancée non résécable sans traitement alternatif approprié.
• Pour la partie 2a : Mélanome confirmé histologiquement, métastatique ou avancé non résécable, sans alternative thérapeutique appropriée et avec au moins 1 lésion mesurable selon les critères RECIST v1.1 ; Échec à un traitement antérieur à base d’anti-PD-1 ou anti-PD-L1 ; Au moins un site de la maladie accessible à une biopsie programmée.
• Pour la partie 2b : Mélanome avancé non résécable ou métastatique ou un adénocarcinome du colon dont notamment le sous-type moléculaire mésenchymateux, histologiquement confirmé et avec au moins 1 lésion mesurable selon les critères RECIST v1.1 ; Échec à un traitement antérieur à base d’anti-PD-1 ou anti-PD-L1. Les patients ayant un cancer colorectal avec progression après la dernière ligne de traitement, au moins un traitement à base de fluorouracile et sans aucune autre option thérapeutique standard sont autorisés.
• Indice de performance ≤ 1 (OMS).
• Fonction hématologique : polynucléaires neutrophiles ≥ 1,5 x 109/L, plaquettes ≥ 100 x 109/L, hémoglobine
• Fonction hépatique : bilirubine totale ≤ 1,5 x LNS (≤ 2,5 x LSN en cas de syndrome de Gilbert) . En l’absence de métastases hépatiques transaminases et phosphatase alcaline ≤ 2,5 x LNS. En présence de métastases hépatiques bilirubine totale
• Contraception efficace pour les patients en âge de procréer pendant la durée de l’étude.
• Consentement éclairé signé.

Critère de non inclusion

• Métastases du système nerveux central d’une tumeur primitive hors système nerveux central qui ne sont pas traitées, des lésions de plus de 1 cm dans leur dimension la plus longue, symptomatiques, instables, actives ou dont la taille a changé lors du dernier examen radiologique comparé à l’imagerie précédente.
• Métastases cérébrales traitées par corticoïdes ou tout autre traitement pendant au moins 1 mois avant l’entrée dans l’étude. Les patients avec des métastases du système nerveux central ≤ 1 cm, asymptomatiques, traitées et stables pendant au moins 1 mois après le traitement par chirurgie ou radiothérapie sont autorisés.
• Maladie auto-immune significative en cours ou récente dans les 2 dernières années nécessitant un traitement systémique par immunosuppresseurs.
• Uvéite en cours.
• Mélanome uvéal.
• Embolie pulmonaire, maladie intestinale infectieuse ou inflammatoire, diverticulite, occlusion ou perforation intestinale et hémorragie gastro-intestinale dans les 6 mois précédant l’inclusion dans l’étude :
• Antécédents de maladies rénales chroniques, de néphrite interstitielle ou d’insuffisance rénale aiguë non contrôlée ou non rétablie.
• Infections actives notamment fièvre inexpliquée au cours de la semaine précédant l’inclusion.
• Antécédents de pneumonie ou de perforation intestinale.
• Syndromes sous-jacents de prédisposition au cancer, notamment antécédents de syndrome de cancer héréditaire du sein et des ovaires, de syndrome Feguson-Smith, de kérato-acanthomes multiples, de polypose adénomateuse familiale, de cancer colorectal héréditaire sans polypose, néoplasies endocriniennes multiples ou de syndrome Li-Fraumeni.
• Tumeurs primitives du système nerveux central.
• Autres cancers dans les 5 ans précédant le début l’étude. Les patients ayant un carcinome cutané épidermoïde ou basocellulaire réséqué ou un carcinome in situ du col de l’utérus, ou d’autres tumeurs locales considérées comme guéries par un traitement local sont autorisés.
• Antécédents d’insuffisance cardiaque congestive, d’infarctus du myocarde avec fraction d’éjection réduite, de maladie coronarienne symptomatique, d’hypertension non contrôlée documentée, d’anomalies majeures et cliniquement significatives sur l’électrocardiogramme et l’échocardiographie, d’arythmies ventriculaires significatives, d’affections pulmonaires significatives telles qu’une hypertension pulmonaire idiopathique, de maladie pulmonaire chronique non contrôlée.
• Traitement concomitant par toute autre thérapie anticancéreuse notamment la radiothérapie.
• Traitement dans les de 3 semaines ou > 5 demi-vies suivant une thérapie anticancéreuse antérieure (ex : chimiothérapie, des thérapies ciblées, une radiothérapie ou tout produit expérimental), immunothérapies antérieures (ex : thérapie anti-PD-1) dans les 4 semaines précédant le début de l’étude, traitement par nitrosourées et mitomycine dans les 6 semaines précédant le début de l’étude.
• Corticoïdes immunosuppresseurs à doses > 10 mg de prednisone par jour ou équivalent dans les 4 semaines précédant la première dose de SAR439459 et/ou de REGN2810 (les patients l’utilisation occasionnelle de stéroïdes par voie inhalée, intraoculaire, nasale ou topique pour le soulagement des symptômes est autorisée).
• Immunothérapie antérieure avec une toxicité entraînant une interruption définitive de l’immunothérapie.
• Traitement antibiotique au cours de la semaine précédant l’inclusion.
• Traitement antérieur avec des inhibiteurs du TGFβ.
• Traitement expérimental.
• Traitement antérieur par idélalisib.
• Vaccin vivant dans les 30 jours précédant le début du traitement de l’étude
• Toute intervention chirurgicale majeure au cours des 28 derniers jours.
• Toute greffe d’organe ou greffe de moelle osseuse allogénique antérieure.
• Toxicité non résolue à un Grade
• Allergies connues à l’un des composants du SAR439459 et/ou du REGN2810.
• Toute condition, maladie concomitante significative et non contrôlée notamment affection psychiatrique pouvant compromettre la sécurité ou la participation du patient à l’étude.
• Participation à une autre étude clinique.
• Toute condition pouvant empêcher le patient à respecter les visites planifiées, le plan d’administration des traitements, les analyses de laboratoire, les autres procédures et les contraintes de l’étude.
• Membre du personnel ou un proche directement du patient impliqué dans le déroulement du protocole.
• Sérologie VIH, VHB ou VHC positive.
• Femme enceinte ou en cours d’allaitement.

Liens

• e-cancer.fr
• Fiche de l'U.S. National Library of Medicine (NLM), sur ClinicalTrials.gov