Extrait

Le lymphome folliculaire est le 2ème type le plus courant de lymphome non hodgkinien (LNH). Il existe de différentes options de traitement pour le lymphome folliculaire. Cependant ce type de LNH réapparaît souvent après avoir été traité, mais il réagit habituellement à une autre série de traitements. Les patients obtiennent souvent de nouveau une rémission après avoir encore été traités, mais les rémissions sont généralement de plus en plus courtes à chaque nouvelle série de traitements. L’objectif de cet essai est de comparer la tolérance et l’efficacité l’administration chronique de deux doses d’idélalisib chez des patients adultes ayant un lymphome folliculaire. Les patients seront répartis de façon aléatoire en 2 groupes : Les patients du premier groupe recevront 150 mg d’idélalisib 2 fois par jour par voie orale (une réduction de dose allant jusqu’à 100 mg 2 fois par jour est possible, si besoin). Les patients du deuxième groupe recevront 100 mg d’idélalisib 2 fois par jour par voie orale (des réductions de dose ne sont pas possibles). L’idélalisib sera administré de façon continue jusqu’à ce progression de la maladie (uniquement chez des patients recevant 150 mg 2 fois/jour) ou intolérance. Des visites cliniques auront lieu toutes les 2 semaines jusqu’à la semaine 12, toutes les 4 semaines jusqu’à la semaine 24, toutes les 8 semaines jusqu’à la semaine 48, puis toutes les 12 semaines jusqu’à la fin de l’étude. La tolérance des patients sera évaluée à chaque visite. L’évolution de la maladie sera évaluée par la réalisation d’examens radiologiques à la visite de référence et aux semaines 8, 16, 24, puis toutes les 24 semaines par la suite jusqu’à la progression de la maladie.

Extrait Scientifique

Il s’agit d’une étude de phase 3 randomisée en double aveugle et multicentrique, Les patients sont randomisés en 2 bras : - Bras A : les patients reçoivent 150 mg d’idélalisib PO 2 fois/J (réduction de dose allant jusqu’à 100 mg 2 fois par jour est possible, si besoin) ; - Bras B : les patients reçoivent 100 mg d’idélalisib PO 2 fois/J (des réductions de dose ne sont pas possibles). L’idélalisib est administré de façon continue jusqu’à ce que l’un de ces événements survienne : progression de la maladie (uniquement chez des patients recevant 150 mg 2 fois/jour), toxicité inacceptable, non-respect substantiel des procédures de l’étude ou du traitement par le médicament à l’étude, instauration d’un autre traitement expérimental ou anticancéreux systémique, arrêt de l’étude ou retrait du consentement. Des visites cliniques ont lieu toutes les 2 semaines jusqu’à la semaine 12, toutes les 4 semaines jusqu’à la semaine 24, toutes les 8 semaines jusqu’à la semaine 48, puis toutes les 12 semaines jusqu’à la fin de l’étude. La tolérance des patients est évaluée à chaque visite. L’évolution de la maladie est évaluée par l’utilisation en continu d’une modalité unique incluant TPE-TDM, TDM ou IRM à la visite de référence et aux semaines 8, 16, 24, puis toutes les 24 semaines par la suite jusqu’à la progression de la maladie. Selon l’évaluation de la réponse en aveugle par un comité d'éthique indépendant (CEI) à 8 semaines, l’insu est levé dans les deux bras de traitement pour les patients ayant une maladie stable (MS) ou une maladie progressive (MP). Les patients avec une réponse partielle (RP) ou une réponse complète (RC) sont toujours traités en aveugle, sans aucun ajustement de la dose. Pour les patients recevant 100 mg deux fois par jour et ayant une MS ou une MP, la dose peut être augmentée jusqu’à 150 mg deux fois par jour. Les patients recevant 150 mg deux fois par jour et ayant une MS continuent à recevoir la même dose d’idélalisib, mais en ouvert. Les patients recevant 150 mg d’idélalisib deux fois par jour et ayant une MP sont sortis de l’étude. L’étude devrait durer environ cinq ans.;

Objectif principal

Optimiser la tolérance et l’efficacité de l’administration chronique d’idélalisib chez des patients ayant un lymphome folliculaire (LF) qui sont randomisés à un groupe de traitement recevant 150 mg d’idélalisib deux fois par jour ou à un groupe recevant 100 mg d’idélalisib deux fois par jour.;

Objectif secondaire

Évaluer la fréquence, la gravité, le délai de survenue et les interruptions médicamenteuses qu’ils entraînent des effets indésirables (EI) d’intérêt (diarrhée/colite de ≥ grade 3, augmentation des transaminases de ≥ grade 3, pneumopathie et rash). Évaluer la survie sans progression (SSP), la durée de réponse (DDR) et la survie globale (SG). Déterminer les propriétés pharmacocinétiques (PK) de l’idélalisib et de son métabolite principal (GS-563117). Évaluer la relation entre l’exposition à l’idélalisib et/ou à GS-563117 et les paramètres de tolérance et d’efficacité.

Critère d'inclusion

• Age ≥ 18 ans.
• Diagnostic histologiquement confirmé de lymphome folliculaire à cellules B, avec un grade maximum de 1, 2 ou 3a, en fonction des critères établis par la classification des tumeurs des tissus hématopoïétiques et lymphoïdes de l’Organisation mondiale de la santé (OMS).
• Être réfractaire, ou présenter une progression de la maladie durant les six mois qui ont suivi la dernière dose d’au moins deux traitements antérieurs.
• Lésion ganglionnaire radiographiquement mesurable ou envahissement par le lymphome d’une lésion extra-ganglionnaire selon l’avis du CRI (définie par la présence d’au moins une lésion mesurant au moins 1,5 cm dans la dimension la plus longue [DL] et au moins 1 cm dans la dimension perpendiculaire la plus longue [DPL], évaluée par une tomographie par émission de positrons–tomodensitométrie [TEP-TDM], une tomodensitométrie [TDM] ou une imagerie par résonnance magnétique [IRM]).
• Classification Ann-Arbor de stade 2 (non contigu), 3 ou 4, selon la classification de Lugano.
• Indice de performance ≤ 2 (OMS) ; indice de Karnofsky ≥ 60 %.
• Les résultats d’analyse à la visite de référence doivent être obtenus auprès du laboratoire central (dans un délai de 4 semaines avant le début du traitement à l’étude).
• Fonction hématologique : polynucléaires neutrophiles ≥ 1 x 109/L, plaquettes ≥ 50 x 109/L, hémoglobine ≥ 8 g/dL.
• Fonction hépatique : bilirubine sérique totale ≤ 1,5 × LSN (sauf si élevée en raison d’une maladie de Gilbert), transaminases ≤ 2,5 × LSN.
• Fonction rénale : créatinine sérique ≤ 1,5 x LSN, clairance de la créatinine (calculée ou estimée) > 30 mL/min.
• Test de grossesse βHCG négatif.
• Contraception efficace pour les femmes en âge de procréer jusqu’à 30 jours après l’administration de la dernière dose d’idélalisib et les hommes fertiles jusqu’à 90 jours après l’administration de la dernière dose d’idélalisib.
• Patient affilié à un régime de sécurité sociale.
• Consentement éclairé signé.

Critère de non inclusion

• Antécédents de malignité lymphoïde autre qu’un lymphome folliculaire (comme le LDGCB).
• Antécédents connus ou cliniquement apparents d’un lymphome du système nerveux central (SNC) ou d’un lymphome leptoméningé.
• Syndrome myélodysplasique intermédiaire ou de grade élevé.
• Antécédents connus d’une réaction allergique sévère y compris anaphylaxie ou syndrome de Stevens-Johnson / nécrolyse épidermique toxique.
• Antécédents de malignité non lymphoïde à l’exception des cas suivants : carcinome basocellulaire ou épidermoïde cutané local correctement traité, carcinome cervical in situ, cancer superficiel de la vessie, cancer de la prostate asymptomatique sans maladie métastatique connue et sans exigence de traitement, ou nécessitant uniquement un traitement hormonal, et avec un taux d’antigène spécifique de la prostate normal pendant au moins 1 an avant le recrutement, ou tout autre cancer ou tumeur maligne qui est en rémission complète depuis au moins 5 ans.
• Antécédents connus de lésion du foie, de maladie alcoolique du foie, de stéatose hépatique non alcoolique, de cirrhose du foie, d’hypertension portale, de cirrhose biliaire primaire ou d’une obstruction extrahépatique en cours provoquée par une lithiase biliaire.
• Antécédents de pneumopathie médicamenteuse, ou maladie toujours en cours.
• Antécédents de maladie inflammatoire des intestins, ou maladie toujours en cours.
• Preuves d’une infection systémique (bactérienne, fongique ou virale, par exemple) en cours au moment du recrutement.
• CMV : infection, traitement ou prophylaxie en cours durant les 28 derniers jours.
• Antécédents d’une greffe d’un organe solide ou d’une greffe allogénique de progéniteurs de la moelle osseuse.
• Traitement immunodépresseur en cours, y compris corticostéroïdes systémiques (> 10 mg/jour de prednisone ou d’un équivalent) à l’exception de l’utilisation de corticostéroïdes topiques, entériques ou inhalés, pour traiter notamment les maladies comorbides, ou de corticostéroïdes systémiques pour une anémie et/ou une thrombopénie auto-immunes.
• Traitement antérieur avec des inhibiteurs de PI3K-delta, des inhibiteurs BTK, des inhibiteurs de la JAK, des inhibiteurs mTOR ou des inhibiteurs Syk.
• Sérologie VIH positive.
• Sérologie VHB positive.
• Sérologie VHC positive.
• Maladie cliniquement importante antérieure ou en cours, problème médical, antécédents chirurgicaux, paramètres physiques, résultats de l’électrocardiogramme (ECG) ou anomalie de laboratoire qui, selon l’avis de l’investigateur, pourrait affecter la sécurité du sujet ou gêner l’évaluation des résultats de l’étude.
• Patient ayant une maladie qui pourrait, de l’avis de l’investigateur, compromettre la capacité du sujet à participer à l’étude, comme des antécédents d’usage abusif de substances, d’alcoolisme ou de maladie psychiatrique.
• Participation concomitante à un autre essai clinique thérapeutique.
• Femme enceinte ou en cours d’allaitement.

Liens

• e-cancer.fr
• Fiche de l'U.S. National Library of Medicine (NLM), sur ClinicalTrials.gov
• e-cancer.fr