Extrait

Le cancer de l’endomètre se classe au 11ème rang des cancers en termes d’incidence (7275 cas par an) en France. Les survies globales à 5 ans pour les formes localisées et métastatiques sont respectivement de 50% et 15% seulement. Au-delà de la première ligne de traitement à base de sels de platine, il n’y a plus aucun standard thérapeutique démontré dans les formes avancées. L’objectif de cette étude est d’évaluer la tolérance et de déterminer la dose recommandée de l’olaparib combiné au cyclophosphamide métronomique et à la metformine chez des patientes ayant un cancer de l’endomètre avancé ou métastatique en rechute. La phase 1 guidera l’inclusion des patientes dans les différents niveaux de dose de l’olaparib. La phase 2, l’expansion de cohorte, sera caractérisée par une inclusion supplémentaires de patientes afin d’obtenir des données préliminaires sur l’efficacité de la combinaison selon un schéma en 2 étapes. Durant la première cure uniquement, les 3 médicaments seront donnés graduellement au cours de périodes d’introduction : - Les patientes recevront olaparib par voie orale, seul du 1er au 8ème jour ; - Les patientes recevront olaparib par voie orale et cyclophsphamide métronomique par voie orale du 8ème au 14ème jour ; - Les patientes recevront olaparib par voie orale et cyclophosphamide métronomique par voie orale et metformine par voie orale du 15ème au 22ème jour. Une cure durera 4 semaines, sauf la première qui durera 6 semaines. Le traitement sera répété jusqu’à progression ou toxicité inacceptable pendant 2 ans. A l’inclusion un examen clinique complet avec prélèvements sanguins et urinaires sera réalisé ainsi qu’un bilan d’extension radiologique (scanner thoraco-abdominopelvien ou imagerie par résonnance magnétique) et un examen cardiologique pour déterminer la fraction d’éjection ventriculaire gauche. En l’absence de matériel tumoral archivé, une biopsie tumorale sera réalisée. L’examen clinique et les tests biologiques sanguins et urinaires seront réalisés 1 semaine après le début du traitement puis toutes les 2 semaines pendant la 1ère cure puis à chaque cure. L’évaluation tumorale sera faite par les examens d’imagerie toutes les 2 cures.

Extrait Scientifique

Il s’agit d’une étude de phase 1-2, en escalade de dose et multicentrique. Phase 1 : escalade de dose selon une technique continual reassessment method (CRM) qui guide l’inclusion des patientes dans les différents niveaux de dose selon les DLT observées. Phase 2 (expansion de cohorte) : des patientes supplémentaires sont incluses afin d’obtenir des données préliminaires sur l’efficacité de la combinaison selon un schéma en 2 étapes minimax de Simon. Pendant la 1ère cure, les 3 médicaments sont donnés graduellement : - Olaparib PO seul de J1 à J7 (semaine 1), - Olaparib PO et cyclophosphamide métronomique PO de J8 à J14 (semaine 2), - Olaparib PO, cyclophosphamide métronomique PO et metformine PO de J15 à J22 (semaine 3). Les comprimés d’olaparib sont donnés en escalade de dose sur 4 niveaux de dose. Une cure dure 28 jours, sauf la 1ère cure qui est de 6 semaines. Le traitement est répété jusqu’à progression ou toxicité inacceptable pendant 2 ans avec une durée médiane de 1 an. A l’inclusion un examen clinique complet avec prélèvements sanguins et urinaires est réalisé ainsi qu’un bilan d’extension radiologique (scanner thoraco-abdominopelvien +/- IRM) et un examen cardiologique pour déterminer la fraction d’éjection ventriculaire gauche. En l’absence de matériel tumoral archivé, une biopsie tumorale est réalisée. L’examen clinique et les tests biologiques sanguins et urinaires sont réalisés 1 semaine après le début du traitement puis toutes les 2 semaines pendant la 1ère cure puis à chaque cure. L’évaluation tumorale est faite par les examens d’imagerie toutes les 2 cures.;

Objectif principal

Evaluer la tolérance et la dose recommandée de l’olaparib pour les essais de phase 2 (RP2D) combiné au cyclophosphamide métronomique et à la metformine chez des patientes ayant un cancer de l’endomètre avancé/métastatique.;

Objectif secondaire

Evaluer l’efficacité de l’olaparib combiné au cyclophosphamide métronomique et à la metformine chez des patientes ayant un cancer de l’endomètre avancé/métastatique. Evaluer la tolérance sur toute l’étude de l’olaparib combiné au cyclophosphamide métronomique et à la metformine chez des patientes ayant un cancer de l’endomètre avancé/métastatique. Obtenir des données sur les effets pharmacodynamiques (PD) des 3 médicaments combinés sur les voies de signalisation impliquées (PI3K-AKT-mTor-S6K ; PARP1 et IGF1R dans les cellules mononuclées périphériques et dans le sang), et sur le risque d’interaction pharmacodynamique. Obtenir des données sur les cinétiques de biomarqueurs circulants tels que CA-125, insuline, IGF-1 et ADN tumoral circulant, à relier avec les effets thérapeutiques de la combinaison. Obtenir des données sur l’impact d’anomalies constitutionnelles ou somatiques du système de réparation de l’ADN sur les effets thérapeutiques de la combinaison : recombinaison homologue, syndrome de Lynch et autres anomalies des gènes de réparation de l’ADN.

Critère d'inclusion

• Femme d’âge > 18 ans et
• Cancer de l’endomètre (type I ou II) histologiquement et/ou cytologiquement documenté, en rechute après une chimiothérapie à base de platine.
• Pas de limitation dans le nombre antérieur de traitements.
• Maladie mesurable selon les critères d’évaluation de réponse dans les tumeurs solides (RECIST v1.1).
• Matériel tumoral archivé disponible ou biopsie lésionnelle faisable en l’absence de contre-indication médicale.
• Statut de performance ≤ 2 (OMS).
• Espérance de vie ≥ 16 semaines.
• Fonction hématologique : polynucléaires granulocytes ≥ 1,5 x 109/L, plaquettes ≥ 100 x 109/L, hémoglobine ≥ 9,0 g/dL.
• Fonction rénale : clairance de la créatinine ≥ 60 mg/mL (formule MDRD)
• Fonction hépatique : bilirubine totale
• Contraception efficace pendant toute la durée de l’étude et 12 mois après la fin du traitement.
• Affiliation à un régime de sécurité sociale.
• Consentement éclairé signé.

Critère de non inclusion

• Pathologies incompatibles avec la metformine en particulier celles associées à un risque d'hypoperfusion ou d’hypoxie.
• Traitement antérieur par cyclophosphamide et/ou allergie/hypersensibilité au cyclophosphamide.
• Traitement antérieur avec un inhibiteur de PARP, compris olaparib.
• Deuxième cancer primitif, sauf cancers de la peau non-mélanomes ayant été traités, cancers in situ du col utérin ayant bénéficié d’un traitement curatif ou d’autres tumeurs solides ayant bénéficiés d’un traitement curatif depuis au moins 5 ans.
• Chimiothérapie systémique, radiothérapie (sauf à visée palliative), dans les 2 semaines à partir de la dernière dose avant les médicaments de l’étude.
• Utilisation concomitante d’inhibiteurs de CYP3A4 connus tels que le kétoconazole, l’itraconazole, le ritonavir, indinavir, le saquinavir, la télithromycine, la clarithromicine, le bocéprévir, le télaprévir et le nelfinavir ou d’inducteurs du CYP3A4 tels que le phénobarbital, la phénytoïne, la carbamazépine, la rifampicine.
• Toxicité persistante de grade CTAE ≥ 2.
• Syndrome occlusif du colon ou autres troubles gastro-intestinaux ne permettant pas une prise médicamenteuse par voie orale tels qu’une malabsorption.
• Infection active au VIH.
• Hépatite B ou C, ou autres formes d’hépatite ou cirrhose.
• Métastases cérébrales symptomatiques non contrôlées.
• Intervention chirurgicale majeure prévue dans les 14 jours suivant le début du traitement de l’étude.
• Traitement concomitant par Anti Vitamine K (AVK).
• Traitement en cours avec d'autres médicaments expérimentaux.
• ECG de repos QTc > 470 msec sur 2 ou plusieurs points de temps dans un délai de 24 heures ou antécédents familiaux de syndrome de QT long.
• Patiente n’ayant pas récupéré de tous les effets de toute intervention chirurgicale majeure réalisée avant le début du traitement.
• Patiente privée de liberté ou sous mesure de protection juridique.
• Femme enceinte ou en cours d’allaitement.

Liens

• e-cancer.fr
• Fiche de l'U.S. National Library of Medicine (NLM), sur ClinicalTrials.gov
• e-cancer.fr